Post navigation

Нейрофіброматоз і ген дикого типу NF1

Нейрофіброматоз 1-го типу (NF1) є одним з найбільш поширених синдромів аутосомно-домінантного успадкування, що зачіпає 1 з 30003500 осіб, з широким спектром клінічних проявів і тяжким перебігом захворювання. Friedrich Daniel Von Recklinghausen вперше описав його особливості в 1882 році. Найголовнішою відмінною ознакою NF1 є розвиток численних доброякісних пухлин периферичної нервової системи з підвищеним ризиком малігніфікації.

В основі клінічних проявів NF1 лежать його унікальна генетика і патофізіологія захворювання. Ген NF1 був ідентифікований в 1990 році. За допомогою генетичного аналізу зчепленого успадкування в сім’ях з великою кількістю уражених членів було встановлено локалізацію гену в хромосомі 17q11.2. Збалансовані транслокації, які продукували NF1, були ізольовані в гібридних клітинних лініях від двох непов‘язаних індивідуумів, і контрольні точки були фізично встановлені на відстані 55 kb в тій же області, що була ідентифікована генетичним мапуванням. Геномне мапування ДНК в цій області забезпечило зонди для ідентифікації клонів з комплементарних бібліотек ДНК. З чотирьох генів, знайдених в цьому локусі, мутації в геномній ДНК уражених осіб послідовно залучали тільки один з чотирьох генів, тим самим ідентифікуючи ген NF1. Цей ген NF1 кодує пептид з 2818 амінокислот (білок нейрофібромін).

Нейрофібромін функціонує як супресор пухлини і експресується переважно в нейронах, гліальних і Шваннівських клітинах. Основний механізм утворення пухлини в NF1 пов’язаний з онкогеном Ras. Ras кодує сімейство білків GTPаз, які повсюдно експресуються у всіх клітинних лініях і органах. Ця сім’я білків бере участь у рості клітин, їх диференціації та виживанні. Однак, при надмірній експресії або неконтрольованості, ця сім’я білків також призводить до формування злоякісних новоутрворень. Центральний домен білка нейрофіброміну є гомологічним до активуючих Ras GTPаз білків (GAP), які перетворюють Ras в його неактивну форму, пригнічуючи при цьому ріст клітин. Ras має дві конформаційні стани: активний, коли GTP-зв’язаний, і неактивний, коли GDP-зв’язаний. Нейрофібромін перемикає Ras до неактивного стану, коли GDP-зв’язаний. Таким чином, втрата нормальної функції нейрофіброміну в NF1 призводить до втрати Ras супресії, що призводить до проліферації клітин. Цей неконтрольований ріст клітин лежить в основі схильності до розвитку плексиформних нейрофібром і їх прогресуваня до злоякісних пухлин оболонок периферичних нервів.

Більша делеція, що охоплює область гена NF1, присутня приблизно у 5% пацієнтів. Ці делеції майже завжди виявляються на материнській хромосомі. Такі хворі мають більш виражені прояви і вищу схильність до злоякісних і когнітивних проблем. Скринінг на ці мікро-делеції може бути клінічно обґрунтованим. З іншої точки зору, нові менші інтрагенні мутації майже завжди мають батьківське походження. Відомі сотні різних мутацій, і половина випадків NF1 – це нові мутації.

У NF1, «другий удар» (через втрату або мутацію) для знищення нормального (wild-type) алеля NF1 може бути необхідним для продукування пухлин. В деяких нейрофібромах у пацієнтів з NF1 не було знайдено функціонального нейрофіброміну. Альтернативно, у плямах café-au-lait було виявлено нормальний алель NF1. В цьому випадку, як і з іншими знахідками, може бути наявна недостатня (на відміну від відсутнього) кількість нейрофіброміну (гаплонедостатність) щоб запобігати цим проявам.
Пацієнти з NF1 можуть мати прояви захворювання майже у всіх органах тіла, включаючи шкіру, скелет, череп, мозок, судини і очі. Ключові дерматологічні знахідки - це плями café-au-lait, веснянки у шкірних складках, а також шкірні та плексиформні нейрофіброми. Плексиформні нейрофіброми являють собою новоутворення оболонок периферичних нервів, що походять з клітин Шванна, аксонів і фібробластів, в перемішку з колагеном (зображення). Найбільш поширеним проявом зі сторони очей у дітей з NF1 є гліоми зорового тракту, які присутні у 15-20% усіх пацієнтів. Більше століття зв'язок цих, здавалося б, випадкових проявів був загадкою.


Мікрофотографія плексиформної нейрофіброми підлітка з нейрофіброматозом 1-го типу, забарвленого гематоксиліном-еозином. Плексиформні нейрофіброми характеризуються множинними розтягнутими, багатими на мукополісахариди нервовими пучками. У цьому випадку збільшені нервові пучки присутні в дермі шкіри. При більшій потужності (початкове збільшення × 100) можна побачити захоплені пучки нервової тканини, оточені колагеновими волокнами (що виглядають як «подрібнена морква»).

Не існує кореляції між кількістю плям café-au-lait та іншими проявами. І навіть в одній сім’ї є велика різниця в проявах нейрофіброматозу. Отже, ймовірно, що на експресивність впливають і інші генетичні і, можливо, епігенетичні фактори.

Механізми, що відповідають за широкий діапазон клінічних проявів у NF1, точно не відомі. Наприклад, виявляється, що нейрофібромін допомагає контролювати проліферацію нейральних стовбурових клітин за допомогою різних шляхів Ras. Його дисфункція в NF1 може призвести до деяких відомих когнітивних ефектів через цей механізм. Інакші можливі причини появи клінічних проявів широкого спектру у NF1 включають інші ефекти нейрофіброміну (його відомий Ras ефект охоплює тільки 20% гена), вплив розташованих поруч генів, ефекти інших модифікуючих генів, мозаїцизм і епігенетичні фактори.

Коли виявлено особу з підозрою на нейрофіброматоз, здійснюється генетичне тестування за допомогою аналізу ДНК гена. Позитивний результат встановлюється у 95% людей, які відповідають клінічним критеріям. Тому в такій групі можливе проведення пренатального тестування або тестування родичів.

У 1920 році голландський офтальмолог van der Hoeve описав «факоматози» (від грецького слова phakos – родима пляма). У цю рубрику він включив туберозний склероз, хворобу Гіппеля-Ліндау і NF1. Цікаво, що в трьох цих захворюваннях виявляються проблеми  з генами, що пригнічують пухлини.

Оригінальна стаття була опублікована в Journal of Pediatric Ophthalmology & Strabismus 24 липня 2017 року.

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *