Єдина затверджена генна терапія очей, яка націлена на специфічну генну мутацію у двох формах спадкових захворювань сітківки, у дослідженні, яке було проведене в Сполученому Королівстві, показала тим більшу ефективність, чим раніше було проведено лікування.

Дослідження включало 14 очей у восьми пацієнтів із двома типами спадкових захворювань сітківки, спричинених мутаціями двоалельного гена RPE65 — пігментним ретинітом (RP) і вродженим амаврозом Лебера (LCA), — яких лікували генною терапією voretigene neparvovec (Luxturna). Дослідники виявили середнє покращення гостроти зору на 1,8 рядка, а також покращення функціональних тестів, таких як контрастна чутливість, повідомив 20 вересня Асад Джаліл, MBBS, провідний клініцист вітреоретинальної хірургії Манчестерської королівської очної лікарні, Манчестер, Великобританія. EURETINA 2024 у Барселоні.

«Це початкові результати, але з усіма дослідженнями, які вийшли на практиці, є узгоджена тема, що чим раніше ви почнете лікування, тим краще», — сказав Джаліл Medscape Medical News, —Якщо ви проведете лікування на ранніх стадіях у дітей, до того, як фоторецептори будуть незворотно пошкоджені, вони фактично збережуть свою функцію».

У своїй презентації Джаліл сказав, що повнопольне стимулююче тестування (FST), яке вимірює стрижнево-опосередковану функцію фоторецепторів, покращилося у всіх пацієнтів, які проходили оцінювання. Досліджувана популяція включала двох дорослих, які пройшли генну терапію для обох очей, і шістьох дітей, чотирьом з яких також була проведена ця процедура.

Двоє молодших пацієнтів (віком 13 і 17 років), які пройшли процедуру на обох очах, мали середнє покращення в тестуванні FST на 4,15 логарифмічних одиниць, що дорівнює 41,5 дБ, сказав Джаліл. Дорослі пацієнти (віком 30 і 40 років), які мали процедуру на обох очах, мали середнє покращення FST на 0,45 логарифмічних одиниць. Четверо молодших пацієнтів (віком від 4 до 7 років) були надто молоді, щоб пройти FST, що, за словами Джаліла, «дуже важко зробити дітям», оскільки це вимагає, щоб особа, яка проходить тестування, реагувала на візуальні подразники.

Гострота зору при низькій яскравості, яка вказує на зір в умовах слабкого освітлення, покращилася у молодших пацієнтів, але не у двох дорослих, сказав Джаліл.

Лікування воретигеном непарвовек передбачає серйозну вітреоретинальну операцію, під час якої під сітківкою створюється бульбашка, а генний вектор поміщається в неї.

«Люди можуть подумати, що з операціями у дітей ми повинні почекати, а це хвороба на все життя, — сказав Джаліл Medscape, — Але коли фоторецептори незворотно пошкоджені, зорову функцію важко відновити. Суть у тому, щойно ви бачите пацієнта зі спадковою дистрофією сітківки, пігментним ретинітом або хворобою Лебера, ми проводимо генетичне тестування, і якщо це підтверджує мутацію RPE165, ми пропонуємо лікування на дуже ранньому етапі».

У досліджуваній популяції три ока мали вітрит через 1 місяць після операції, який отримав розрішення без значних наслідків, сказав Джаліл. На одному оці був передній увеїт, а на двох – макулярний набряк і втрата еліпсоїдної зони. Через два роки після операції в одного пацієнта зросла перипапілярна атрофія зі зниженням зору обох очей.

Незважаючи на те, що молодші пацієнти в цій популяції почуваються краще, ніж дорослі, Джаліл сказав, що це відкриття не усуває потенціал воретигену непарвовеку для дорослих із RP або LCA через двоалельні мутації RPE65.

“Для дорослих проблема полягає в тому, що немає іншого лікування, тому буде певна користь. Їхній зір і так поганий, їхнє поле зору вже досить скомпрометовано, тому ми провели цю FST, і вона показала деяке покращення світлочутливості, і суб’єктивно вони сказали, що бачать трохи більше в темряві».

Однак він закликав бути обережними при лікуванні дорослих: «Ви повинні керувати їхніми очікуваннями, що вони можуть бачити більше в темряві, але значних покращень не буде, якщо вже є незворотне пошкодження фоторецепторів і сітківки».

У своїй презентації Джаліл визнав триваючі дебати серед ретинальних хірургів щодо того, чи слід від’єднувати фовеа чи ні під час процедури розміщення вектора.

«Єдиного рішення все ще не було, але клінічні випробування стверджують, що в оригінальному посібнику з Luxturna все ще сказано [що], коли ви вводите його, ви повинні від’єднати фовеа, — сказав він, — Однак, якщо ви робите це на ранніх стадіях у дітей з хорошою гостротою зору, до того, як буде втрата зору, ви можете стверджувати, що ви намагаєтеся працювати на паличках і перифовеальних фоторецепторах, тому ми уникаємо відшарування фовеа, коли гострота зору досить хороша”.

Оригінальна стаття була опублікована на порталі Medscape 4 жовтня 2024 року.

Два незалежних дослідження Університету Південної Данії (SDU) показують, що пацієнти з діабетом 2 типу, які лікуються препаратом Оземпік, мають підвищений ризик розвитку пошкодження зорового нерва ока, що може призвести до серйозної та постійної втрати зору. Обидва дослідження базуються на датських реєстрах і є найбільшими у світі.

У своїх окремих дослідженнях Якоб Грауслунд, професор офтальмології, і Антон Поттегорд, професор фармацевтики, використали два різні методи для дослідження всіх датських користувачів Оземпік.

Обидва нові дослідження SDU на основі реєстру підтверджують занепокоєння, яке висловлювалося на початку цього року в меншому американському дослідженні. В американському дослідженні було виявлено, що Оземпік більш ніж удвічі підвищує ризик рідкісного захворювання NAION (неартеріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва), яке спричиняє пошкодження зорового нерва ока.

Якоб Грауслунд і його колеги-дослідники підтвердили гіпотезу американського дослідження в Данії, де препарат Оземпік використовують 106 454 пацієнти при лікуванні діабету 2 типу.

«Ми вивчили дані всіх 424 152 датчан з діабетом 2 типу. Ми виявили, що Оземпік більш ніж подвоює ризик розвитку NAION. NAION — це пошкодження зорового нерва ока, спричинене раптовою зупинкою кровотоку до зорового нерва. Це стан, який може призвести до серйозної та постійної втрати зору”, – говорить Грауслунд, професор офтальмології Департаменту клінічних досліджень SDU, і відділення офтальмології.

«У дослідженні ми виявили, що ризик збільшується вдвічі. Водночас у клініці ми помітили, що відтоді, як Оземпік вийшов на ринок у 2018 році, кількість випадків NAION у Данії продовжує зростати», — продовжує він, — Якщо раніше ми спостерігали від 60 до 70 випадків NAION на рік, зараз ми спостерігаємо до 150. Крім того, ми помітили, що пацієнти, які звертаються до лікарні через NAION, частіше є хворими на діабет 2 типу».

У дослідженні Грауслунда дослідники розділили пацієнтів на дві групи: тих, хто отримував Оземпік, і тих, хто отримував інше лікування. У статистичному аналізі також враховувалися вік, стать, рівень цукру в крові та широкий спектр інших умов.

Ті самі висновки з іншим методом

Антон Поттегорд і його дослідницька група, які є експертами з використання ліків, уважно вивчили меншу, але більш специфічну вибірку групи пацієнтів з діабетом 2 типу. Вони порівняли нових користувачів Оземпіку з користувачами іншого препарату, що використовується для лікування діабету, які перебувають на тій самій стадії захворювання. Це забезпечує рівномірне та пряме порівняння. Вони зробили це і в Данії, і в Норвегії.

«У співпраці з Норвезьким інститутом громадського здоров’я ми розглянули всіх пацієнтів з цукровим діабетом у Данії та Норвегії, які почали лікування Оземпіком, і порівняли їх з людьми, які почали лікування іншим препаратом. Як і у випадку з Якобом Грауслундом, ми виявили, що ризик розвитку NAION подвоюється, якщо ви приймаєте Оземпік”, – пояснює Поттегорд, професор фармацевтики Департаменту охорони здоров’я.

Ризик подвоюється

Як і в американському дослідженні, обидва дослідження, проведені Університетом Південної Данії, показують, що Оземпік підвищує ризик розвитку NAION і що це стосується всіх хворих на діабет 2 типу, а не лише пацієнтів, які вже важко хворі.

«На щастя, згідно з нашим дослідженням, кількість постраждалих менша, ніж було виявлено в американському дослідженні, але кількість випадків NAION серед людей, які отримують Оземпік, все одно подвоїлася», — каже Грауслунд.

Більша кількість випадків в американському дослідженні може бути пов’язана з фокусом на обмеженій групі пацієнтів і тим, що американські дані мають ряд обмежень, які не застосовуються в скандинавських медичних реєстрах.

«Американське дослідження пропонує гіпотезу про можливий зв’язок, тому було важливо дослідити, чи можна її підтвердити в подальших дослідженнях із кращими джерелами даних — джерелами даних, до яких ми маємо доступ у Північному регіоні», — пояснює Поттегорд,—Це реєстри, які ми зараз використовували для підтвердження цієї підозри».

Може призвести до зміни лікування

Якщо діабет не лікувати, він може призвести до інших змін і ускладнень в очах. Хоча ці стани є менш серйозними, ніж пошкодження зорового нерва NAION, вони набагато більш поширені. Тому Grauslund і Pottegård не мають на меті радити хворим на діабет припинити лікування.

«Це серйозний, але дуже рідкісний побічний ефект. Часто ми дізнаємося про такі речі лише після того, як новий препарат був на ринку протягом кількох років, як у випадку з Оземпіком. Слід підкреслити, що це не більш серйозні та більш поширені, ніж рідкісні побічні ефекти багатьох інших ліків, які ми продовжуємо використовувати, це, так би мовити, лише нова частина головоломки розуміння того, як цей препарат працює”,— пояснює Поттергорд.

«Ми сподіваємося, що наші результати зможуть використовувати лікарі та пацієнти для обговорення плюсів і мінусів лікування Оземпіку», — додає Грауслунд.

Курт Хойлунд є професором діабету в Steno Diabetes Center Odense, SDU та Університетській лікарні Оденсе. Він щодня приймає пацієнтів з діабетом 2 типу і відповідає за вибір найкращого лікування для них.

Хойлунд є одним із авторів одного з досліджень. Він каже: «Надзвичайно важливо, щоб діабет 2 типу лікувався, але ви повинні розглянути, чи невеликий підвищений ризик серйозної втрати зору через використання Оземпіку означає, що вам слід замість цього використовувати один із інших нових препаратів, які захищають від захворювань нирок і серцево-судинної системи. Це відповідає новим рекомендаціям, які набули чинності 25 листопада. Ми ще не можемо з упевненістю визначити пацієнтів із особливо високим ризиком.

«Однак лікування Оземпіком слід припинити, якщо NAION виявлено на одному оці. Переважна більшість пацієнтів можуть бути впевнені в отриманні лікування Оземпіком, оскільки абсолютний ризик дуже низький, але деякі люди можуть віддати перевагу альтернативному лікуванню після консультації з їх лікарем».

Датські та міжнародні органи влади були поінформовані про результати досліджень. NAION як потенційний побічний ефект семаглутиду, активного інгредієнта Оземпіку, був у центрі уваги влади протягом останніх шести місяців. Нові висновки будуть включені в їх поточну роботу.

Оригінальне дослідження було опубліковане 11 грудня 2024 року.

Люди та інші примати від природи здатні сприймати дрібні деталі, яскраві кольори та зосереджувати свою увагу на конкретних елементах того, що вони бачать у певний момент часу. Ця здатність підтримується фовеолою – крихітною ділянкою сітківки, яка щільно заповнена фоторецепторами.

Дослідники з Університету Чжецзяна та Ключової лабораторії дослідження та трансформації основних нейрохірургічних захворювань Чжецзяна вирішили точно визначити, як фовеола представлена ​​в зоровій корі приматів, використовуючи зображення з високою просторовою роздільною здатністю.

Їх стаття, опублікована в Nature Neuroscience, показує, що ці уявлення є напрочуд складними і складаються з центрального елемента, оточеного декількома кільцями уявлень на кожну півкулю мозку.

«У людей і приматів центральний 1° зору обробляється фовеолою – структурою сітківки, яка містить високу щільність фоторецепторів і є вирішальною для специфічних для приматів високої гостроти зору, кольорового зору та зорової уваги, спрямованої на погляд, “, – написали Мейжен Цянь, Цзяньбао Ван та їхні колеги у своїй статті.

«Ми розробили методи функціональної магнітно-резонансної томографії (fMRI) з високою просторовою роздільною здатністю і ультрависоким полем 7T для функціонального картування фовеолярної зорової кори у мавп».

Щоб вивчити, як інформація, зібрана фовеолою приматів, представлена ​​в мозку, дослідники використали складні методи зображення високої чіткості, розроблені їхньою лабораторією. Вони застосували ці методи для вивчення макак, які виконували візуальні завдання, до яких їх попередньо тренували.

Ці завдання вимагали від мавп фіксувати свій погляд на певних візуальних подразниках, а саме на блимаючих синіх або червоних плямах різного розміру. Коли тварини виконували це завдання, Цянь, Ван і їхні колеги використовували методи фМРТ 7T надвисокого поля, щоб відобразити, як стимули, на які вони фіксували свій погляд і таким чином сприймалися фовеолою, були представлені в мозку мавп.

«У вентральному шляху (зорові області V1–V4 і задня нижня скронева кора) перегляд невеликої фовеолярної плями викликає кільце з кількох (восьми) фовеолярних репрезентацій на півкулю», — написали Цянь, Ван та їхні колеги.

«Це кільце оточує область під назвою «фовеолярне ядро», яке заповнене функціональними доменами міліметрового масштабу, чутливими до тонких подразників і високих просторових частот, що відповідає гостроті зору фовеолярної ямки, кольоровій і ахроматичній інформації та руху».

Примітно, що дослідники також виявили, що записи фМРТ, які вони зібрали, узгоджувалися з даними, які вони зібрали за допомогою методів оптичної візуалізації. Детальна карта фовеолярних репрезентацій, яку вони отримали, пропонує нове цінне розуміння складної основи зорової системи приматів, зокрема процесів, що підтримують зорову увагу та сфокусований зір.

Загалом дослідники виявили, що фовеолярні репрезентації формуються у восьми місцях, які знаходяться в кожній півкулі мозку приматів: чотири у верхній (тобто дорсальній) і чотири в нижній (тобто вентральній) частині мозку. Ці ділянки утворюють кільця навколо нещодавно відкритої області мозку, яку команда назвала «фовеолярним ядром».

«Це складне представлення центрального зору в поєднанні з раніше невідомою фовеолярною серцевиною вказує на кортикальну спеціалізацію поведінки фовеації приматів», — написали Цянь, Ван та їхні колеги.

Результати цього недавнього дослідження візуалізації незабаром можуть прокласти шлях до додаткових досліджень, спрямованих на подальше вивчення фовеолярних локусів, відкритих дослідниками.

Ці роботи можуть ще більше збагатити поточне розуміння того, як зорова система представляє візуальні стимули в мозку, що може сприяти розробці альтернативних методів лікування деяких порушень зору.

Оригінальне дослідження було опубліковане в журналі Nature Neuroscience 5 грудня 2024 року.

Сітківку часто називають «форпостом мозку» — зрештою, важливі етапи обробки зорового сигналу відбуваються не в головному мозку, а в нервових клітинах ока. Коли світло попадає на сітківку, сенсорні клітини стають активними і посилають електричні сигнали до шарів нервових клітин, розташованих безпосередньо за ними. Звідти сигнали передаються в мозок.

Однак раніше було незрозуміло, як саме сигнали від сітківки ока обробляються нервовими клітинами. Експерименти у Віденському технічному університеті показали, що нервові клітини сітківки (так звані гангліозні клітини сітківки) можуть виконувати різні ролі і таким чином виконувати індивідуально різні завдання для зору.

Вони зберігають цю здатність навіть тоді, коли частини сітківки дегенерують, що, наприклад, є хорошою новиною для відновлення зору сліпих людей за допомогою електронних імплантатів сітківки.

Різні клітини, різні сигнальні шаблони

«Коли світло попадає на фоторецептори сітківки, електричні сигнали генеруються в нервових клітинах позаду них», — говорить Пол Вергінц з Інституту біомедичної електроніки Віденського університету.

«Але не всі нервові клітини виробляють однакову послідовність сигналів». Коли світло вмикається або вимикається, певні типи нервових клітин завжди стають активними. Однак у деяких клітинах частота сигналів швидко знижується, тоді як інші клітини залишаються на порівняно високому рівні активності і продовжують випромінювати потужний електричний сигнал.

Незрозуміло, що викликає ці різні моделі активності. Зрештою, слід очікувати, що клітини одного типу поводитимуться однаково.

«Питання для нас було таке: якщо гангліозні клітини сітківки поводяться по-різному, це тому, що вони інтегровані в різні біологічні ланцюги і тому отримують різні вхідні сигнали? Або існує внутрішня різниця, заснована на біофізичних принципах, яка змушує ці клітини виробляти різні сигнали, навіть якщо вони отримують однакові вхідні дані?”

«У другому випадку кожному типу гангліозних клітин можна було б призначити свій власний ідентифікатор компонента, так би мовити».

Електричні імпульси замість світла

Щоб перевірити це, дослідники використовували експлантовану сітківку ока мишей, у яких вся нейрональна мережа підтримується функціональною протягом кількох годин. Тоді активність гангліозних клітин сітківки можна стимулювати двома різними способами: або опромінюючи сітківку світлом, а потім досліджуючи реакцію гангліозних клітин, або безпосередньо стимулюючи гангліозні клітини за допомогою електричного струму.

Пряма експозиція електричного струму дає змогу досліджувати властивості нейронів навіть без залучення клітин, які зазвичай забезпечують їх сигналами.

«Ми виявили, що коли ми безпосередньо стимулюємо клітини електричним струмом, вони демонструють сигнальну модель, дуже схожу на ту, яку вони виробляють під дією світла, — говорить Пол Вергінц, — Гангліозні клітини, які демонструють підвищену структуру активності протягом більш тривалого періоду часу під впливом світла, також роблять це при електричній стимуляції».

Це означає, що різниця між сигнальними патернами цих клітин пов’язана не лише з тим, що вони отримують різні вхідні дані в схемі сітківки — тенденція виробляти довші або коротші сигнальні послідовності є внутрішньою властивістю клітин.

«Це дивовижно, але, ймовірно, дуже важливо для обробки сигналів і зору, — вважає Пол Вергінц., — Ці відмінності між типами клітин, ймовірно, виникають дуже рано, під час фази розвитку сітківки».

Стабільні відмінності — навіть при сліпоті

Залишається важливе питання: якщо це внутрішні властивості клітин, чи залишаються ці властивості стабільними, навіть якщо клітини втрачають свою початкову функцію, наприклад, якщо фотосенсори сітківки більше не працюють? Можна припустити, що в цьому випадку поведінка клітин має змінитися.

Зрештою, часто спостерігалося, що нервові клітини, які більше не потрібні, реорганізуються всередині мозку. Наприклад, якщо людина втрачає палець, нервові клітини, які відповідали за сенсорні сигнали від цього пальця, не просто залишаються неактивними, вони перебудовуються та повторно використовуються для інших цілей.

Однак це працює інакше для гангліозних клітин сітківки. «Ми досліджували клітини мишей, які були сліпими протягом 200 днів, і їхні гангліозні клітини сітківки все ще виявляли ті самі властивості: одні можна було змусити бути активними протягом короткого часу за допомогою електричного струму, інші — мати довшу активність», — говорить Пол Вергінц. . Тому клітини зберігають свою внутрішню здатність передавати певні сигнали.

«Це гарна новина для розробки ретинальних імплантатів, які використовують електричну стимуляцію за допомогою тисяч електродів для заміни втрачених фоторецепторів у сліпих пацієнтів, — каже Пол Вергінц, додаючи, — Якщо між різними типами клітин є стабільні відмінності, тоді існуючі гангліозні клітини можуть можна використовувати навіть після сліпоти, і для них у майбутньому можна розробити кращі стратегії стимуляції».

Оригінальне дослідження опубліковано в The Journal of Neuroscience 8 листопада 2024 року.