Пацієнт із генетичною формою дитячої сліпоти отримав зір, який протримався рік, після одноразового введення експериментального РНК-терапевтичного препарату в око. Це клінічне дослідження проводили вчені із Scheie Eye Institute у Perelman School of Medicine в Університеті Пенсильванії. Його результати були опубліковані 1 квітня 2021 року в Nature Medicine, і, відповідно до вказаних деталей, лікування призвело до помітних змін у фовеа – найважливішій структурі центрального зору людини.
Ця терапія була розроблена для пацієнтів із діагнозом “вроджений амавроз Лебера” – патологія очей, яка в першу чергу вражає сітківку. Вони мають мутацію гену CEP290, який найбільше залучається у патологічний процес при цьому захворюванні, і страждають від тяжких порушень зору, що починаються в дитинстві.
“Наші результати встановлюють нові стандарти того, які біологічні покращення є можливими із терапією антисмисловими олігонуклеотидами при вродженому амаврозі Лебера із мутацією CEP290, – каже співавтор Artur V. Cideciyan, Ph.D., професор офтальмології, – Важливо те, що ми створили компаратор для інших методів генної терапії того ж захворювання, що дозволить порівняти відносні переваги двох різних втручань”.
У міжнародному клінічному дослідженні, яке проводилось у Penn Medicine, учасники отримали інтравітреальну ін’єкцію із антисмисловими олігонуклеотидами, яка носить назву сепофарсен. Ця коротка молекула РНК працює за рахунок збільшення нормального рівня білка CEP290 у фоторецепторах і покращення функції сітківки в умовах денного освітлення.
Механізм дії сепорфарсену
У дослідженні 2019 року, опублікованому в Nature Medicine, доктори Cideciyan та Jacobson з колегами виявили, що ін’єкції сепофарсену кожні три місяці призводили до тривалого покращення зору у 10 пацієнтів. Одинадцятий пацієнт, лікування якого було детально описане в останньому випуску Nature Medicine, отримав лише одну ін’єкцію. За ним спостерігали і обстежували протягом 15 місяців. До лікування у пацієнта була знижена гострота зору, звужені поля зору та відсутній нічний зір. Після першої ін’єкції пацієнт вирішив відмовитись від підтримуючих щоквартальних доз, оскільки їх регулярне введення може призвести до катаракти.
Після одноразового введення сепофарсену більше десятка досліджень зорових функцій та структури сітківки показали значні покращення, що підтверджують біологічний ефект від лікування. Ключовим висновком цього кейсу було те, що отриманий біологічний ефект наростає досить повільно. Дослідники виявили поліпшення зору вже через місяць, але зір пацієнта досяг піку лише через два місяці. Найбільш вражаючим є те, що покращення зору зберігались протягом 15 місяців після першої та єдиної ін’єкції.
За словами дослідників, висока тривалість поліпшення зору була несподіваною і несе за собою наслідки для лікування інших циліопатій – назва великої категорії захворювань, пов’язаних із генетичними мутаціями, що кодують дефектні білки, які призводять до аномального функціонування війок – чутливих органел клітин.
“Ця робота представляє справді захоплюючий напрямок антисмислової РНК терапії. Минуло 30 років з моменту появи нових препаратів, які використовують антисмислові РНК олігонуклеотиди, хоча усі розуміли, що це дуже багатообіцяючі методи лікування, – каже Jacobson, – Несподівана стабільність циліарної перехідної зони, яка була виявлена у пацієнта, спонукає до перегляду режимів дозування сепофарсену, а також інших методів лікування, які спрямовані на війки”.
Однією із причин чому антисмислові олігонуклеотиди виявились успішними для лікування цієї рідкісної хвороби, на думку дослідників, є те, що ці молекули РНК є досить малими, щоб потрапити в ядро клітини, але не виводяться достатньо довго, щоб мати змогу виконати свою роботу.
“На даний момент, принаймні в області офтальмології, проводяться серії клінічних випробувань із використанням антисмислових олігонуклеотидів для різних генетичних дефектів, породжені успіхом у роботі із CEP290-асоційованим вродженим амаврозом Лебера докторів Cideciyan та Jacobson”, – сказала Joan O’Brien, MD, завідувач кафедри офтальмології у Perelman School of Medicine та голова Scheie Eye Institute.
Для майбутніх досліджень автори планують генно-специфічну терапію інших невиліковних на даний момент патологій сітківки, які призводять до сліпоти.
Оригінальна стаття була опублікована на порталі Medical Xpress 1 квітня 2021 року.
