Post navigation

Вчені віднайшли ще одну причину хвороби Штаргардта

 

Використовуючи нову модель на основі стовбурових клітин, видобутих із клітин шкіри, вчені знайшли перші прямі докази того, що пов’язані зі хворобою Штаргардта мутації гена ABCA4 впливають на шар клітин в оці, який називається пігментним епітелієм сітківки (RPE). Відкриття вказує на нове розуміння прогресування хвороби Штаргардта та пропонує терапевтичну стратегію для захворювання, яке наразі не лікується. Дослідження проводилося в Національному інституті очей (NEI), що є частиною Національного інституту здоров’я. Висновки дослідження опубліковані 27 жовтня 2022 року в журналі Stem Cell Reports.

«Ця нова модель прискорить розробку методів лікування хвороби Штаргардта, — сказав директор NEI Майкл Ф. Чіанг, доктор медичних наук, — Ми не маємо способу лікування цієї хвороби частково ще й тому, що вона зустрічається рідко. Дана модель теоретично створює необмежену кількість людських клітин для вивчення”. Хвороба Штаргардта вражає приблизно 1 з кожних 10 000 людей у ​​США.

Хвороба Штаргардта викликає прогресуючу втрату центрального та нічного зору. Втрата зору пов’язана з токсичним накопиченням багатих ліпідами відкладень у пігментному епітелії сітківки, основною роботою яких є підтримка та живлення світлочутливих фоторецепторів. За нормальних умов ген ABCA4 виробляє білок, який запобігає цьому токсичному накопиченню. Попередні дослідження показали, що хвороба Штаргардта спричинена різними мутаціями в гені ABCA4. Відомо, що понад 800 мутацій ABCA4 пов’язані з широким спектром фенотипів хвороби Штаргардта.

Одним із способів підтримки фоторецепторів клітинами пігментного епітелію є поглинання їхніх відпрацьованих зовнішніх сегментів, що зберігає клітину чистою та здоровою. Багато вчених вважають, що при хворобі Штаргардта клітини пігментного епітелію гинуть після того, як вони отримують токсичні побічні продукти в ході поглинення зовнішніх сегментів фоторецепторів, і, що це, у свою чергу, призводить до смерті фоточутливих клітин та втрати зору.

Значна частина поточного знання про хворобу Штаргардта була отримана завдяки вивченню мишачих моделей, які за своєю суттю є обмежені через широку генетичну варіабельність захворювання у людей. За допомогою людської моделі пігметного епітелію сітківки дослідники NEI змогли визначити, чи мутації гена ABCA4 безпосередньо впливають на пігментний епітелій незалежно від фоторецепторів.

Щоб розробити нову модель, дослідники взяли клітини шкіри пацієнтів із хворобою Штаргардта, перетворили їх на стовбурові клітини, а потім спонукали стовбурові клітини диференціюватися в клітини пігментного епітелію. Досліджуючи матеріал, отриманий від пацієнтів, вчені виявили білок ABCA4 на клітинній мембрані пігментного епітелію. Вони досліджували функцію ABCA4 у розвитку клітин пігментного епітелію, використовуючи технологію редагування генів CRISPR/Cas9 для створення отриманого від пацієнтів пігментного епітелію без ABCA4, що називається нокаутом ABCA4. Вони виявили, що втрата ABCA4 не впливає на дозрівання пігментного епітелію, отриманого від пацієнтів.

Однак, коли пігментний епітелій без ABCA4 піддавалися впливу зовнішніх сегментів нормальних фоторецепторів (дикого типу), він накопичував внутрішньоклітинні ліпідні відкладення.

Подальші випробування нокаутів ABCA4 проявили ознаки дефектного метаболізму ліпідів пігментного епітелію і порушення здатності цього шару перетравлювати зовнішні сегменти фоторецепторів, що призводить до відкладень ліпідів у його клітинах.

Це перший звіт, де втрата функції ABCA4 у пігментному епітелії людини була пов’язана з внутрішньоклітинними відкладеннями ліпідів у цих клітинах без впливу на зовнішні сегменти мутантного фоторецептора ABCA4. З часом ці ліпідні відкладення можуть сприяти атрофії пігментного епітелію, що призводить до дегенерації фоторецепторів.

«У нашому звіті містяться вказівки щодо підходу до генної терапії із прицілом на пігментний епітелій, — сказав провідний вчений дослідження, доктор філософії Капіл Бхарті, старший дослідник секції трансляційного вивчення очей і стовбурових клітин NEI, – Наші дані свідчать про те, що на додаток до корекції втрати функції ABCA4 у фоторецепторах, генна терапія також повинна бути спрямована і на клітини RPE».

Це дослідження є частиною більших зусиль NEI, спрямованих на вирішення обмеженої доступності ліній стовбурових клітин пацієнтів для вивчення хвороби Штаргардта. Щоб подолати цей бар’єр, NEI ініціював банківську програму STGD1-iPSC для пацієнтів з різними мутаціями ABAC4. Ці клітини будуть доступні для наукової спільноти в цілому для досліджень механіки та генотипу-фенотипу.

Оригінальна стаття була опубліковна на порталі Medical Xpress 27 жовтня 2022 року.

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *